Choroba Parkinsona – biotechnologiczna pogoń za kolejnymi terapiami

Choroba Parkinsona, schorzenie, które może upośledzać funkcje motoryczne, dotyka około 10 milionów ludzi na całym świecie. Obecnie terapie choroby Parkinsona pomagają łagodzić objawy, ale nie udało się jej jeszcze wyleczyć. Rygorystyczne badania mogą zwiększyć możliwości terapeutyczne dla osób na różnych etapach choroby.

Jaka jest historia choroby Parkinsona?

Nazwana na cześć angielskiego chirurga Jamesa Parkinsona, najbardziej znanego ze swojej książki „An Essay on the Shaking Palsy”. Książka opisu klinicznego schorzenia powodującego upośledzenie ruchowe – choroba Parkinsona została po raz pierwszy opisana jako zespół neurologiczny w 1817 roku. Jednak starożytne teksty indyjskie i źródła chińskie również zawierały kroniki. Które wydawały się być opisami choroby Parkinsona już w 1000 r. p.n.e..

Jej odróżnienie od innych zaburzeń drżeniowych, w szczególności stwardnienia rozsianego, nastąpiło po tym, jak francuski neurolog Jean-Martin Charcot, który również nadał tej chorobie nazwę, wywnioskował, że nie wszystkie osoby z chorobą Parkinsona doświadczają drżenia.

Naukowcy byli również w stanie odróżnić chorobę Parkinsona od parkinsonizmu. Parkinsonizm – ogólny termin używany dla zaburzeń neurologicznych podobnych do choroby Parkinsona. Często one charakteryzują się drżeniem, powolnym ruchem i sztywnością.

Wkrótce po ustaleniu diagnozy zaczęto stosować interwencje terapeutyczne. W tym opartą na roślinach Charcota hioscyjaminę, środek antycholinergiczny. Lek blokujący działanie neuroprzekaźnika acetylocholiny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) – stosowany do kontrolowania drżenia i zmniejszania sztywności mięśni.

Następnie, w XX wieku, terapie oparte na dopaminie zaczęły zyskiwać na popularności, z przełomowym lekiem na Parkinsona, lewodopą, przyciągającym uwagę. Jako tymczasowy zamiennik dopaminy – neuroprzekaźnika, którego poziom spada w chorobie Parkinsona – lewodopa łagodzi objawy ruchowe spowodowane zaburzeniem. Odnotowano jednak skutki uboczne leku. Takie jak nudności i zawroty głowy, a jego długotrwałe stosowanie spowodowało problemy motoryczne u niektórych pacjentów.

Z biegiem lat operacja stała się również realną opcją, a głęboka stymulacja mózgu zwróciła uwagę w badaniach terapeutycznych. Co więcej, odkrycie wpływu mikrobiomu jelitowego na chorobę poszerzyło pulę leków, które mogą być stosowane w walce z chorobą Parkinsona.

Ponieważ jednak choroba ta dotyka około 10 milionów ludzi na całym świecie, a częstość jej występowania ma się podwoić w ciągu najbliższych 20 lat, istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na środki terapeutyczne; nad czym pracują naukowcy.

Kandydat na lek kliniczny zyskuje popularność w badaniu klinicznym nad chorobą Parkinsona

Amerykańska firma biotechnologiczna Gain Therapeutics odnotowała ostatnio obiecujące wyniki badań przedklinicznych nad chorobą Parkinsona. Jej główny kandydat, który jest badany pod kątem choroby Alzheimera i zaburzeń genetycznych, takich jak choroba Gauchera, był w stanie spowolnić postęp choroby Parkinsona w modelu mysim.

Lek GT-02287 jest doustnym modulatorem białek. Który przywraca funkcję enzymu zwanego GCase, który ulega nieprawidłowemu fałdowaniu z powodu mutacji genu związanej z chorobą Parkinsona. Dzięki przywróceniu prawidłowego funkcjonowania enzymu, agregacja α-synukleiny – znaku rozpoznawczego choroby Parkinsona – zmniejsza się, podobnie jak neurozapalenie w mózgu. Znalazło to odzwierciedlenie w zadaniu wykonanym na tych myszach.

Lek został przetestowany w celu sprawdzenia zdolności myszy do budowania gniazd, zadania, które przypomina codzienne życie i wymaga myślenia poznawczego. Myszy z chorobą Parkinsona, którym podano lek, poprawiły funkcje motoryczne. Były w stanie budować gniazda podobne do tych bez choroby Parkinsona. Ale gniazda tych, które nie otrzymały leczenia, były słabo zbudowane.

Dane zostały zaprezentowane na Forum Federacji Europejskich Towarzystw Neurobiologicznych (FENS) w Austrii w zeszłym tygodniu. Lek jest obecnie oceniany w badaniu fazy 1 i jak dotąd wykazuje dobry profil bezpieczeństwa i tolerancji.

Obiecujące badanie fazy 3 tavapadonu oznacza postęp w leczeniu choroby Parkinsona

Zachęcające wyniki badania fazy 3 rzucają światło na rozwijające się badania nad chorobą Parkinsona. Tavapadon firmy Cerevel Therapeutics z siedzibą w Massachusetts jest częściowym agonistą receptora D1/D5. To oznacza, że może aktywować receptory D1/D5 w celu poprawy kontroli motorycznej u osób z chorobą Parkinsona. Jednocześnie unika nadmiernej stymulacji innych receptorów, co zdarza się w przypadku leków takich jak dopamina. Które są przepisywane na Parkinsona i prowadzą do skutków ubocznych.

W badaniu wzięło udział 507 osób z chorobą Parkinsona. Które przyjmowały lewodopę – najpopularniejszy lek na Parkinsona – przez co najmniej cztery tygodnie przed badaniem przesiewowym. Badanie trwało 27 tygodni i osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. Pacjenci otrzymali dzienniczek domowy do oceny swoich funkcji motorycznych. Pacjenci przyjmujący lek spędzili 1,7 godziny bez niekontrolowanych, mimowolnych ruchów zwanych dyskinezami. W porównaniu z grupą placebo, która nie miała dyskinez przez 0,6 godziny.

„Choroba Parkinsona jest najszybciej rozwijającym się zaburzeniem neurodegeneracyjnym na świecie i istnieje znaczne zapotrzebowanie na nową opcję leczenia. Która zapewnia właściwą równowagę sygnalizacji dopaminy i zapewnia trwałą kontrolę motoryczną bez uciążliwych skutków ubocznych związanych z obecnymi metodami leczenia” – powiedział Hubert H. Fernandez, główny badacz i dyrektor Centrum Odnowy Neurologicznej w Cleveland Clinic w komunikacie prasowym. „Wyniki badania TEMPO-3 są szczególnie ekscytujące. Ponieważ pokazują, że tavapadon może zaoferować ważną nową opcję dla osób żyjących z tą przewlekłą, wyniszczającą chorobą”.

Cerevel, który został wykupiony w ramach przejęcia za 8,7 miliarda dolarów przez giganta farmaceutycznego AbbVie, nie przedstawił jeszcze danych dotyczących drugorzędowych punktów końcowych. Pacjenci mieli łagodne do umiarkowanych skutki uboczne leku, lekarzy stwierdzili , że był on dobrze tolerowany.

Czy agoniści GLP-1 mogą leczyć chorobę Parkinsona?

Agoniści GLP-1 zrobili furorę ze względu na ich zdolność do leczenia cukrzycy typu 2 i otyłości. Nowe badania pokazują, że leki te mogą mieć również wpływ na chorobę Parkinsona. Lek przekraczał barierę krew-mózg, która jest kluczowa dla działania leków na chorobę Parkinsona.

Wynik MDS-UPDRS, który waha się od 0 do 132 z rosnącą dysfunkcją ruchową, poprawił się o 0,04 w grupie leczonej. Kohorta placebo zdefiniowała się o 3,04 rok po rozpoczęciu badania.

Następnie, przez dwa miesiące, pacjentom odstawiono lek i placebo, w wyniku czego odnotowano trzypunktową różnicę między dwoma wynikami leczenia. Chociaż dane te same w sobie mogą nie wydawać się przełomowe, badacze uważają, że wymagają one dalszych badań.

Wyniki opubkilowali w The New England Journal of Medicine.

Inny agonista GLP-1, eksenatyd, również bada się pod kątem choroby Parkinsona i może spowolnić postęp choroby. Jednak semaglutyd – obecny w słynnych lekach Ozempic i Wegovy – nie miał wiele szczęścia w leczeniu tej choroby.

Wielka Brytania zatwierdza noszony przez 24 godziny lek produodopa w postaci wlewu dożylnego

W Wielkiej Brytanii Narodowa Służba Zdrowia (NHS) wprowadziła 24-godzinny wlew dożylny w leczeniu zaawansowanej choroby Parkinsona. Dla prawie 1000 osób w tym kraju jest to wygrana, ponieważ wiele z nich polega na przyjmowaniu ponad 20 leków dziennie, które mają tendencję do zmniejszania skuteczności w ciągu dnia. W rzeczywistości wielu pacjentów przyjmujących te leki zgłosiło, że tracą one skuteczność w nocy i budzą się z objawami i mogą nie być w stanie wstać z łóżka, aby pójść do toalety bez ryzyka upadku.

Przenośny lek produodopa jest połączeniem dwóch leków foslewodopy i foskarbidopy, które pomagają zwiększyć poziom dopaminy w mózgu w celu poprawy funkcji motorycznych.

„Foslevodopa-foscarbidopa (Produodopa) może być opcją zmieniającą życie dla osób, których objawy nie są dobrze kontrolowane przez leki doustne”, powiedziała Laura Cockram, szefowa kampanii w Parkinson’s UK w komunikacie prasowym. „Istnieje bardzo niewiele zaawansowanych metod leczenia tej choroby, więc cieszymy się, że kolejna jest dostępna. Infuzja oznacza, że ludzie będą mogli lepiej radzić sobie z objawami i potencjalnie może mieć duży wpływ na życie rodzin”.

Pacjenci mogą również ręcznie zwiększyć dawkę w ciągu dnia, jeśli zajdzie taka potrzeba.

Jednak w Stanach Zjednoczonych połączenie foslewodopy i foskarbidopy firmy AbbVie napotkało przeszkodę ze strony FDA, która powołała się na obawy zewnętrznego producenta. Nastąpiło to po odrzuceniu przez FDA w zeszłym roku, ponieważ organy regulacyjne zażądały więcej informacji na temat pompy infuzyjnej.

Terapia genowa zyskuje pozytywny profil bezpieczeństwa w walce z chorobą Parkinsona

Tymczasem terapia genowa może być obiecującą terapią w walce z chorobą. Badanie kliniczne AB-1005 amerykańskiego producenta terapii genowej AskBio spełniło główny punkt końcowy bezpieczeństwa na początku tego roku.

Lek wspierany przez firmę Bayer zawiera transgen ludzkiego czynnika neurotroficznego pochodzącego z linii komórek glejowych (GDNF). Który pozwala na stabilną i ciągłą ekspresję GDNF – czynnika wzrostu, który pomaga komórkom dopaminy przetrwać i regenerować się.

Występujące zdarzenia niepożądane obejmowały bóle głowy, drżenie, dyskinezę, bóle stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe w klatce piersiowej, zmęczenie, COVID-19 i nieprawidłowości w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI).

Ponieważ nie zaobserwowano żadnych poważnych skutków ubocznych, wkrótce rozpocznie się badanie fazy 2 w USA, UE i Wielkiej Brytanii.

Kilka lat temu, w badaniu opublikowanym przez naukowców z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco i Uniwersytetu Stanowego Ohio w 2021 r., zbadano, w jaki sposób terapia genowa może zaradzić niedoborowi aromatycznej dekarboksylazy L-aminokwasów (AADC) – rzadkiemu zaburzeniu genetycznemu charakteryzującemu się niewystarczającą syntezą dopaminy i serotoniny.

Badanie, w którym badano bezpieczeństwo i skuteczność wektora wirusowego wyrażającego AADC, wykazało, że uczestnicy – siedmioro dzieci – którzy przeszli terapię, mieli zwiększony metabolizm dopaminy, a kryzysy okulogiryczne – stan charakteryzujący się spazmatycznymi ruchami gałek ocznych i czasami występujący w chorobie Parkinsona i parkinsonizmie – zostały rozwiązane. W ten sposób stwierdzono, że dostarczanie genów w przypadku niedoboru AADC jest skuteczne w poprawianiu funkcji motorycznych, co wskazuje na jego potencjał w leczeniu choroby Parkinsona.

Przełomowe badanie NADPARK wykazało poprawę metabolizmu NAD u osób z chorobą Parkinsona

Badanie przeprowadzone w ubiegłym roku ujawniło więcej informacji na temat tego, w jaki sposób ukierunkowanie określonej aktywności metabolicznej w mózgu może mieć znaczenie dla osób cierpiących na chorobę neurodegeneracyjną.

Badania przeprowadzone przez Szpital Uniwersytecki Haukeland pod kierownictwem Charalamposa Tzoulisa, profesora Uniwersytetu w Bergen, wykazały, że doustne przyjmowanie rybozydu nikotynamidu (NR) zwiększa metabolizm NAD u osób z chorobą Parkinsona i oferuje zachęcający wgląd w jego potencjał terapeutyczny.

Badanie zatytułowane NADPARK zostało przeprowadzone w celu ustalenia, czy metabolizm NAD – metabolitu odpowiedzialnego za utrzymanie stabilności komórkowej. Którego niedobór występuje u pacjentów z chorobą Parkinsona – można zwiększyć w mózgu osób z chorobą Parkinsona poprzez spożycie NR. Który jest prekursorem NAD.

„Uważamy, że zwiększenie metabolizmu NAD w mózgu jest ukierunkowane na wiele procesów związanych z chorobą Parkinsona. Takich jak dysfunkcja mitochondriów, uszkodzenie DNA, dysregulacja epigenetyczna i zapalenie układu nerwowego. Ponadto postulujemy, że uzupełnianie NAD może również optymalizować metabolizm neuronów i wzmacniać neurony. Czyniąc je bardziej odpornymi na stres związany z wiekiem i choroby neurodegeneracyjne” – powiedział Tzoulis.

Tzoulis stwierdził, że wyniki są „wysoce zachęcające”. Dodając, że wskazują one na NR jako „potencjalną terapię neuroprotekcyjną w chorobie Parkinsona. Uzasadniającą dalsze badania w większych próbach”.

Aby lepiej zrozumieć zakres terapii uzupełniającej NAD w celu modulowania postępu choroby Parkinsona, prowadzone jest obecnie badanie II fazy NOPARK. Według Tzoulisa, jeśli badanie zakończy się sukcesem, będzie to krok w kierunku opracowania regulowanego leku na chorobę Parkinsona.

„Obecnie nie ma metod leczenia, które mogłyby opóźnić lub zatrzymać postęp choroby Parkinsona. W związku z tym osoby dotknięte tą chorobą czeka w przyszłości postępująca niepełnosprawność i przedwczesna śmierć. Jeśli okaże się, że uzupełnianie NAD ma działanie neuroprotekcyjne, modyfikujące chorobę Parkinsona, zrewolucjonizuje to tę dziedzinę. Oferując po raz pierwszy nadzieję na poprawę rokowania, a być może nawet wyleczenie” – powiedział Tzoulis.

„Wpływ takiej terapii byłby ogromny dla pacjentów, nauki i całego społeczeństwa”.