Najnowsze innowacje w technologii nerkozastępczej i potencjalne zastosowania w transplantacji i u pacjentów dializowanych: przegląd aktualnych metod

Obecnie ponad dwa miliony ludzi na całym świecie cierpi na schyłkową niewydolność nerek (ESRD). Najlepszym sposobem leczenia obecnych pacjentów z ESRD jest przeszczep nerki. Ta metoda leczenia jest poważnie ograniczona dostępnością narządów od dawców. Tylko w 2018 r. ponad 100 000 osób w Stanach Zjednoczonych znajdowało się na liście oczekujących na przeszczep nerki. Podczas gdy tylko 21 000 narządów było dostępnych do przeszczepu. Przewiduje się, że zapotrzebowanie na narządy dawców w Stanach Zjednoczonych będzie rosło o 8% każdego roku.

Obecne standardy opieki nad pacjentami z niewydolnością nerek lub ESRD obejmują pełny przeszczep nerki z narządu dawcy, hemodializę w ośrodku (HD) lub dializę otrzewnową (PD) lub HD w domu za pomocą zewnętrznej maszyny. Poważny brak nerek od dawców prowadzi do przedłużonego leczenia dializami jako normy w leczeniu pacjentów z ESRD. Długotrwała dializa wiąże się z kilkoma chorobami współistniejącymi, w tym zwiększonym ryzykiem raka nerki. Ponadto u pacjentów, którzy otrzymali przeszczep nerki, stwierdzono ogólnie wyższe ryzyko zachorowania na raka ze względu na leki immunosupresyjne wymagane po operacji przeszczepu.

Dziedzina technologii nerkozastępczej znacznie ewoluowała w ciągu ostatnich dwóch dekad, wraz z rozwojem nanotechnologii, technik wzrostu komórek i bioreaktorów. Dwa z najnowszych osiągnięć technologicznych w tej dziedzinie to wszczepialna biosztuczna nerka (BAK) i technologia regeneracji nerek. Obie techniki znajdują się w fazie przedklinicznej i mają na celu pełne zastąpienie normalnej funkcji nerek. Obie technologie stanowią odpowiedź na niedobór narządów od dawców, a także powikłania związane z dializami i lekami immunosupresyjnymi. Celem niniejszego przeglądu jest analiza ostatnich postępów w technologii zastępowania nerek i ocena jej potencjalnego wpływu na zmniejszenie ryzyka związanego z dializami i przeszczepami nerek od dawców. W szczególności niedoboru dawców, niewydolności nerek i ryzyka raka.

Historia technologii nerkozastępczej

Historycznie rzecz biorąc, niewydolność nerek po ESRD jest najlepiej leczona przez pełny przeszczep nerki z narządu dawcy. Biorąc pod uwagę niezwykle ograniczoną dostępność narządów dawców, większość pacjentów z niewydolnością nerek kończy na dializie, HD lub PD. Problem z dializą polega na tym, że jest ona nieoptymalna pod względem zachorowalności i śmiertelności. Podczas gdy dializa odpowiada za funkcję filtracyjną nerek w zakresie usuwania małych substancji rozpuszczonych, nie rekompensuje ona utraty funkcji metabolicznych, endokrynologicznych i regeneracyjnych nerek, co skutkuje słabymi wynikami. W ciągu ostatnich dwóch dekad coraz większy nacisk kładziono na innowacje w technologii nerkozastępczej, dążąc do stworzenia produktu. Który zastąpi pełną funkcjonalność nerek, a nie tylko aspekt filtracji. Dwa najnowsze modele technologii nerkozastępczej to zautomatyzowana sztuczna nerka do noszenia (AWAK) i sztuczna nerka do noszenia (WAK).

Czym jest WAK i AWAK?

AWAK to sztuczna nerka oparta na PD, która wykorzystuje regenerację dializatu w celu zmniejszenia zapotrzebowania na płyny. Składa się z rurek, jednorazowego modułu magazynującego i kontrolera systemu, które mieszczą się w urządzeniu wielkości przeciętnej torebki. Dializat (objętość rezerwowa) jest wprowadzany do jamy otrzewnej i absorbuje toksyny, produkty odpadowe i płyny przez błonę otrzewnową. Objętość rezerwowa zregenerowanego dializatu jest zwracana do jamy otrzewnej. A pozostały płyn (ultrafiltrat) jest odprowadzany do worka ultrafiltracyjnego i może zostać wyrzucony. Procedurę można powtórzyć po wymianie zużytego wkładu na nowy. Urządzenie to zostało zatwierdzone do badań na ludziach [4].

WAK to przenośne urządzenie nerkozastępcze na bazie krwi, które jest zasilane bateryjnie i może być noszone jak pasek lub kamizelka. Krew przepływająca przez ten system jest antykoagulowana heparyną za pomocą pompy strzykawkowej. A następnie przechodzi do dwukanałowej pompy, która naprzemiennie pompuje krew i dializat do małego dializatora. Następnie krew opuszcza dializator i przechodzi przez detektor pęcherzyków powietrza, zanim zostanie zwrócona pacjentowi. Dializat jest regenerowany do dalszego użytku. Pompa ultrafiltracyjna kontroluje usuwanie płynu poprzez porcjowanie części zregenerowanego dializatu do worka na odpady w celu jego usunięcia. Urządzenie to zostało zatwierdzone do badań klinicznych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA).

Głównym ograniczeniem obu obecnych urządzeń jest to, że nadal osiągają one pełną funkcjonalność nerek. Koncentrują się na ultrafiltracji i nadal ograniczają styl życia, choć w mniejszym stopniu niż tradycyjna dializa. Wymagają one zewnętrznych urządzeń i systemów, co ogranicza mobilność korzystającego z nich pacjenta. Ponadto brak funkcji endokrynologicznych i metabolicznych powoduje gorsze wyniki u pacjentów dializowanych w czasie w porównaniu z pacjentami. Którzy otrzymali pełny przeszczep.

Wszczepialna bio-sztuczna nerka

Stan technologii

Wszczepialny BAK zapewni kolejną alternatywę dla pacjentów z ESRD. Urządzenie to nie tylko skraca czas dializy, ale także zastępuje całkowitą funkcjonalność nerek. Składnik filtracyjny funkcji nerek występuje w kłębuszku nerkowym. Ultrafiltracja krwi jest wykonywana w celu usunięcia toksycznych odpadów z krążenia i zatrzymania ważnych materiałów w krążeniu ogólnoustrojowym, takich jak albumina. Komponent regulacyjny nerek występuje w segmentach kanalików połączonych z kłębuszkiem nerkowym. Ultrafiltrat z kłębuszka przesuwa się wzdłuż kanalików nerkowych, które ponownie wchłaniają płyny i substancje rozpuszczone. Aby precyzyjnie regulować wydalanie różnych ilości substancji rozpuszczonych i wody z moczem. Obie te funkcje są niezbędne w pełni funkcjonalnej jednostce nerkowej. Wszczepialny BAK łączy w sobie wysokowydajny filtr połączony szeregowo z bioreaktorem hodowanych komórek nabłonka kanalików nerkowych. Aby uzyskać klasyfikację jako w pełni funkcjonująca jednostka nerkowa.

Wszczepialny BAK osiąga transfer substancji rozpuszczonych za pomocą transportu konwekcyjnego. Który jest niezależny od gradientu stężenia i zamiast tego zależy od gradientu ciśnienia hydraulicznego przez membranę. Ta metoda transportu do usuwania toksyn jest korzystna, ponieważ naśladuje naturalny kłębuszkowy proces usuwania toksyn z substancji rozpuszczonych o większej masie cząsteczkowej i substancji rozpuszczonych o tej samej szybkości dyfuzji. Transport konwekcyjny w urządzeniu wszczepialnym można osiągnąć za pomocą pustych włókien polisulfonowych. Które można wyłożyć komórkami śródbłonka nerkowego i umieścić w obwodzie tętniczo-żylnym za pomocą tętnicy biodrowej wspólnej i żyły. To połączenie tętniczo-żylne pozwala urządzeniu działać w oparciu o ciśnienie krwi, a nie pompę zasilaną zewnętrznie lub bateryjnie.

Projektowanie technologii

Pierwszym krokiem w kierunku w pełni wszczepialnego BAK jest udoskonalenie połączenia urządzeń hemofiltra i bioreaktora w warunkach pozaustrojowych. W 2002 roku stworzono działający prototyp BAK wraz z opracowaniem urządzenia pozaustrojowego. Które składało się z wkładu hemofiltracyjnego zawierającego ponad 109 komórek kanalików nerkowych wyhodowanych jako monowarstwy wzdłuż wewnętrznej powierzchni włókien. Te puste włókna działają jak rusztowanie dla komórek kanalików nerkowych, ponieważ nie ulegają biodegradacji i mają optymalny rozmiar porów dla bariery immunoprotekcyjnej. Badaniain vitro nad urządzeniem wspomagającym kanaliki nerkowe (RAD) wykazały. Że komórki zachowały zróżnicowane właściwości aktywnego transportu, zróżnicowaną aktywność metaboliczną i ważne procesy endokrynologiczne. Badania wykazały również, że urządzenie zastępuje funkcje endokrynologiczne, filtracyjne, transportowe i metaboliczne nerek. Gdy jest połączone szeregowo z urządzeniem filtrującym krew.

W 2004 r. badania kliniczne fazy I i II zostały zatwierdzone przez FDA w celu oceny reakcji 10 pacjentów z ostrą niewydolnością nerek i niewydolnością wielonarządową na urządzenie BAK. Syntetyczny hemofiltr został połączony szeregowo z wkładem bioreaktora. Który zawierał około 109 ludzkich komórek kanalików proksymalnych, działających jako RAD, w pozaustrojowym obwodzie perfuzyjnym wykorzystującym standardowe systemy pomp hemofiltracyjnych. Wyniki wykazały, że 6 z 10 pacjentów przeżyło 30 dni.

Nerka była pierwszym organem stałym, którego częściowa funkcjonalność była wykonywana przez maszynę, z ratą HD i PD, a także pierwszym organem, który został pomyślnie przeszczepiony jako izoprzeszczep. Jak wspomniano wcześniej, głównymi ograniczeniami HD i PD jest to, że nie zapewniają one regulacyjnych, homeostatycznych, metabolicznych i hormonalnych funkcji nerek, a ich długotrwałe stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nabytej torbielowatości nerek (ACKD), różnych infekcji, a nawet raka.

Na czym polega dana technologia?

W pełni funkcjonująca nerka wymaga funkcji filtrującej kłębuszków nerkowych oraz zdolności regulacyjnej/transportowej kanalików. Istniejąca technologia obejmuje funkcje kłębuszkowe i wydalnicze, ale brakuje jej funkcji regulacyjnych i hormonalnych. Początkowo inżynieria tkankowa nerek koncentrowała się na opracowaniu pozaustrojowego sztucznego urządzenia, które składałoby się z konwencjonalnego syntetycznego hemofiltra z RAD. W 2013 r. osiągnięto dowód słuszności koncepcji noszonego BAK poprzez połączenie istniejącej technologii PD z biosztucznym systemem nabłonka nerkowego. System nabłonka nerkowego jest potrzebny, ponieważ funkcji kanalików nerkowych nie można zastąpić urządzeniami nieożywionymi, podobnie jak funkcji filtracji. Zamiast tego funkcjonalność kanalików wymaga naturalnie rozwiniętej błony biologicznej nabłonka kanalików nerkowych. Bio-sztuczny kanalik został skonstruowany z komórek progenitorowych kanalików nerkowych wysianych na półprzepuszczalne membrany z pustych włókien. Które zostały pokryte macierzą zewnątrzkomórkową (ECM) w celu zwiększenia przyczepności i wzrostu komórek nabłonkowych.

Membrany te zapewniały zarówno rusztowanie dla wzrostu komórek, jak i ochronę immunologiczną, podobnie jak w przypadku implantacji biosztucznej trzustki u ksenogenicznego gospodarza . Kolejnym krokiem w procesie było udoskonalenie technologii biosztucznej nerki do noszenia. Tak aby nadawała się do implantacji i w pełni naśladowała nerkę dawcy. Podczas gdy urządzenie do noszenia poprawia jakość życia pod względem mobilności i autonomii. A także przywraca pełną funkcjonalność nerki pacjentowi, brakuje mu wszczepialnego urządzenia, które może istnieć autonomicznie wewnątrz ciała. Wszczepialne urządzenie składa się z silikonowego hemofiltra do filtrowania toksyn i bioreaktora komórek nabłonka nerkowego do funkcji metabolicznych i hormonalnych. Filtry w naturalnych nerkach są wydłużonymi strukturami w kształcie szczelin, które optymalizują przepuszczalność i selektywność. W implantowalnym BAK nanotechnologia krzemu jest wykorzystywana w strukturze hemofiltra, aby naśladować membranę naturalnej nerki.

Ograniczenia i wyzwania

Głównym ograniczeniem w tworzeniu wszczepialnego BAK jest aspekt miniaturyzacji. Drogą, która została zbadana w celu stworzenia prototypu urządzenia, są systemy mikroelektromechaniczne (MEMS). MEMS to zestaw narzędzi przemysłowych, który stosuje dojrzałe techniki produkcyjne z branży półprzewodników do miniaturowych urządzeń elektromechanicznych, takich jak pompy, zawory i czujniki. Technologia ta może być wykorzystywana do produkcji membran krzemowych zawierających pory w kształcie szczelin, które są niezbędne do produkcji wszczepialnego BAK. Kolejnym wyzwaniem inżynieryjnym dla wszczepialnego BAK jest zaprojektowanie go w taki sposób. Aby membrana maksymalizowała przepuszczalność wody, jednocześnie minimalizując wyciek albuminy i innych ważnych makrocząsteczek.

Wyzwanie to zostało przezwyciężone przy użyciu nanotechnologii krzemowych porów szczelinowych. Wyzwaniem w stosowaniu krzemu jest powłoka tlenkowa, która może tworzyć się pod wpływem tlenu. Powłoce można zapobiec, modyfikując powierzchnię silikonu wysoce uwodnionym polimerem poprzez szczepienie organicznego polimeru na powierzchni nanoporów krzemowych. Długoterminowym wyzwaniem dla wszczepialnego urządzenia jest zwalczanie koagulacji; zrównoważone rozwiązanie przeciwzakrzepowe będzie niezbędne dla w pełni wszczepialnego urządzenia BAK. Kolejnymi ograniczeniami wszczepialnego urządzenia są rozmiar i wymagania dotyczące pompy nowoczesnych dializatorów oraz objętość wody wymagana do terapii dializacyjnej.

Nowe komponenty technologiczne urządzeń nerkozastępczych: BioCartridge i HemoCartridge

Pionierska współpraca wielu instytucji akademickich pracuje nad stworzeniem pierwszego w pełni funkcjonalnego, zatwierdzonego przez FDA wszczepialnego BAK. Urządzenie zawiera zarówno „HemoCartridge”, jak i „BioCartridge”, gdzie HemoCartridge jest wysokowydajnym filtrem wykorzystującym nanotechnologię krzemowych porów szczelinowych, a BioCartridge jest bioreaktorem zawierającym hodowane komórki nabłonka kanalików nerkowych. Ultrafiltrat jest generowany w komponencie HemoCartridge, a następnie przepływa do komponentu BioCartridge, gdzie jest przetwarzany w celu przywrócenia soli, wody i glukozy do krwi oraz filtrowania toksyn do niewielkiej objętości płynu porównywalnej z moczem. Wszczepialne urządzenie BAK jest podłączone bezpośrednio do naczyń krwionośnych pacjenta i nie wymaga pompy elektrycznej ze względu na połączenie z układem krążenia. Ciśnienie krwi pompuje krew przez urządzenie, zaczynając od HemoCartridge przez membrany imitujące szczelinowate pory podocytów. Następnie krew przepływa przez BioCartridge, który zawiera żywe komórki kanalików, imitując funkcjonalność kłębuszków nerkowych.

Wszczepialne urządzenie BAK eliminuje potrzebę stosowania dializatu, ponieważ reabsorpcja soli i wody w BioCartridge utrzymuje w przybliżeniu neutralną równowagę płynów przy usuwaniu skoncentrowanych odpadów. Membrany silikonowe w tym urządzeniu są pokryte uwodnionymi biokompatybilnymi polimerami, które chronią krew przed zastojem i nadmiernym ścinaniem, umożliwiając implantację kliniczną bez antykoagulantów. Po uzyskaniu dowodu słuszności koncepcji urządzenia HemoCartridge i BioCartridge, projekt ten znajduje się obecnie na etapie testów przedklinicznych. Prowadzone jest badanie pilotażowe w celu przetestowania obu komponentów razem po ich miniaturyzacji. Kolejną fazą rozwoju są badania kliniczne z udziałem ludzi.

Pomyślne wdrożenie tego urządzenia do praktyki klinicznej może drastycznie skrócić czas, jaki potencjalny pacjent po przeszczepie nerki spędza na dializach ze względu na zdolność wszczepialnego BAK do uzupełnienia niewielkiej liczby narządów dawców dostępnych każdego roku. Dodatkowo, ponieważ komponent BioCartridge wszczepialnego BAK zawiera własną linię komórkową pacjenta, jest on bardziej kompatybilny biologicznie. Idealnie byłoby, gdyby urządzenie to zmniejszyło potrzebę długotrwałej immunosupresji, która zwykle następuje po procedurach przeszczepów.

Technologia regeneracji nerek

Innym najnowszym osiągnięciem w dziedzinie bioinżynierii nerek jest regeneracja komórkowa. Postępy w dziedzinie komórek macierzystych i biologii rozwojowej pozwoliły urzeczywistnić wizję stworzenia przeszczepu nerki składającego się z własnych komórek pacjenta. Ukierunkowane różnicowanie pozwala kontrolować rozwój komórek macierzystych poprzez kluczowe etapy, aby stworzyć cegiełki do autologicznej regeneracji nerek. Naturalny rozwój i regeneracja nerek muszą być stale badane w celu dalszego zrozumienia procesu regeneracji tkanek.

Główna metoda stosowana obecnie w wytwarzaniu nerek obejmuje rusztowanie. Rusztowanie ECM jest wykorzystywane do trójwymiarowego wsparcia strukturalnego dla naczyń krwionośnych i określonych typów komórek narządu. Tworzenie rusztowań podobnych pod względem złożoności, struktury i rozmiaru do ludzkich narządów jest ciągłym wyzwaniem. Oparta na detergentach perfuzyjna dekellularyzacja narządów ssaków, która wykorzystuje starannie opracowany roztwór do destylacji narządu do rusztowania ECM, została z powodzeniem zastosowana do wielu układów narządów, w tym nerek. Jednak rusztowania nerkowe pochodzenia ludzkiego wymagają dokładniejszego zbadania składu, poziomów czynników wzrostu i właściwości mechanicznych natywnych rozwijających się i dorosłych nerek. Dalsze badania zapewnią lepsze zrozumienie składników zachowanych i utraconych podczas procesu dekellularyzacji, a wyniki zapewnią mapę drogową do budowy rusztowań nerkowych z optymalnymi czynnikami zakwaterowania dla typów komórek niezbędnych do funkcjonowania narządu.

Technologia regeneracji nerek znajduje się obecnie na etapie badań przedklinicznych. Ogólnie rzecz biorąc, nerki zwłok mogą być dekellularyzowane do postaci rusztowań strukturalnych, ponownie komórkowane komórkami śródbłonka i nabłonka, dojrzewać w bioreaktorze do funkcjonalnej nerki i przeszczepiane w pozycji ortotopowej w celu zapewnienia normalnych funkcji nerek in vivo. Postęp technologii będzie wymagał skalowania procesów wysiewu komórek do większych rusztowań narządów ludzkich. Techniki dekellularyzacji perfuzyjnej mają również potencjalne korzyści w trójwymiarowym (3D) biodruku komórek nerkowych. W celu sztucznego biodruku 3D komórek niezbędnych do stworzenia funkcjonalnego narządu. Potrzebny jest specyficzny „bioink”, aby stworzyć szczególne warunki, które wzmacniają wzrost i proliferację komórek.

Potencjalne zastosowanie w leczeniu raka nerki

Jak wspomniano wcześniej, zarówno wszczepialny BAK, jak i technologia regeneracji nerek mogą potencjalnie rozwiązać problem niedoboru narządów dawców, potrzebę immunosupresji oraz niedociągnięcia wcześniej zaprojektowanych urządzeń nerkozastępczych. Takie jak mobilność i pełna funkcjonalność nerek. Inną kwestią, którą mogą rozwiązać, jest ryzyko wystąpienia raka. W szczególności raka nerkowokomórkowego (RCC), u pacjentów długotrwale dializowanych i/lub biorców przeszczepu nerki.

W badaniu populacyjnym dotyczącym przeszczepów nerek w Stanach Zjednoczonych zaobserwowano ponad 100 000 biorców przeszczepów nerek. Ryzyko wystąpienia RCC u tych biorców przeszczepu nerki było 5,7-krotnie wyższe niż w populacji ogólnej. Ryzyko raka brodawkowatego było znacznie wyższe niż w przypadku raka jasnokomórkowego. Ogólne ryzyko RCC było najwyższe u biorców, którzy mieli do czynienia z długotrwałą dializą przed zabiegiem przeszczepu. Zdecydowana większość (89%) przypadków RCC w tych przypadkach wystąpiła w rodzimej nerce pacjenta. Ponadto zaobserwowano bimodalny rozkład występowania RCC po przeszczepie. Ponieważ wysokie ryzyko zachorowania na raka odnotowano w okresie bezpośrednio po przeszczepie i kolejny skok wysokiego ryzyka około 30 miesięcy po zabiegu. Po drugim skoku ryzyko wystąpienia RCC stopniowo wzrasta w miarę upływu czasu.

Uczenie maszynowe/sztuczna inteligencja

Zastosowanie sztucznej inteligencji (AI) i uczenia maszynowego (ML) w medycynie zyskało na popularności w ostatnich latach. FDA zatwierdziła stosowanie sztucznej inteligencji w monitorowaniu migotania przedsionków, ocenie wapnia w naczyniach wieńcowych i diagnostyce krwawień mózgowych CT. Podczas gdy regeneracja nerek i BAK są obiecującymi nowymi technologiami. Pojawienie się sztucznej inteligencji i uczenia maszynowego wykazało korzystne wyniki w przypadku HD i przeszczepu nerki. Koncepcje takie jak sztuczne sieci neuronowe (ANN), internet rzeczy i technologia „głębokiego” uczenia się wykorzystują obszerne dane. Które mogą przewidywać i wykonywać „spersonalizowane” decyzje medyczne dla każdego pacjenta. Wykazano, że algorytmy te lepiej przewidują zmiany w HD, takie jak niedociśnienie i zmienność rytmu serca/objętości, niż nefrolodzy.

Technologie te można zaprogramować tak, aby interaktywnie dostosowywały się i reagowały na takie komplikacje występujące w HD w czasie rzeczywistym. Ta technologia oparta na danych byłaby korzystna dla pacjentów w celu zmniejszenia dodatkowych niepotrzebnych leków i kosztów wszelkich interwencji naprawczych. Jeśli chodzi o przeszczep nerki, ANN była w stanie lepiej przewidzieć prawdopodobieństwo przewlekłego odrzucenia alloprzeszczepu nerki. Co może umożliwić bardziej precyzyjne przydzielanie przeszczepów narządów.

Wdrożenie AI/ML w medycynie jest wciąż odległe o lata świetlne, ponieważ istnieje niewiele badań potwierdzających jego korzyści u rzeczywistych pacjentów. Ponadto nadal istnieją kwestie związane z prywatnością pacjentów i bezpieczeństwem danych, które należy rozwiązać przed zastosowaniem takich algorytmów. Ponieważ BAK i komórkowa regeneracja nerek znajdują się w czołówce technologii zastępowania nerek, zastosowanie opartych na danych koncepcji sztucznej inteligencji i uczenia maszynowego do wcześniejszych technologii. Takich jak dializa lub przeszczep nerki, może stanowić alternatywną drogę dla pacjentów. Którzy czują się komfortowo, pozostając na rutynowej dializie lub są niezłomni w oczekiwaniu na przeszczep nerki.

Podsumowanie

Dwie najnowsze innowacje w technologii nerkozastępczej – wszczepialny BAK i komórkowa regeneracja nerek. Razem tworzą w pełni funkcjonalną alternatywę dla długotrwałej dializy lub narządu dawcy. Ulepszają one poprzednie iteracje technologii nerkozastępczej, osiągając wszystkie aspekty normalnej funkcjonalności nerek, a jednocześnie są w pełni wszczepialne i autologiczne. Aby umożliwić pacjentom maksymalną mobilność. Ponadto technologie te mogą potencjalnie wyeliminować wiele zagrożeń związanych z dializami i przeszczepami nerek, takich jak potencjalne infekcje. Skutki immunosupresji i ryzyko raka – w szczególności raka nerki. W miarę jak technologie te przechodzą z fazy testów przedklinicznych do testów klinicznych i ostatecznej praktyki klinicznej. Muszą być dalej badane w celu przeanalizowania ich wpływu na przypadki raka nerki u pacjentów po przeszczepie nerki.